In 1908 lukte het professor H. Kamerlingh Onnes om helium vloeibaar te maken. Dat hij hiermee op 1 graad Celsius na verwijderd was van het absolute nulpunt (-273,15 C°), bezorgde hem behalve de Nobelprijs ook de bijnaam Dokter diepvries. Zijn laboratorium aan het Steenschuur bleef jarenlang 'het koudste plekje op aarde.'

Andere Nobelprijswinnaars aan de Leidse universiteit waren H.A. Lorentz en P. Zeeman voor hun onderzoek naar magnetisme en straling. In de geneeskunde kreeg W. Einthoven de Nobelprijs voor zijn uitvinding van de snaargalvanometer. Hiermee konden de eerste bruikbare ECG's gemaakt worden. Er werd veel natuurkundig onderzoek verricht op hoog internationaal niveau; de kernfysici Bohr en Einstein, bedenker van de relativiteitstheorie, kwamen hier veel. Daarnaast was de Leidse sterrenkundige J.H. Oort pionier van de radioastronomie.

Bloeitijd universiteit
De Leidse universiteit maakte in de eerste helft van de 20e eeuw een nieuwe bloeitijd door.